Tamoxifen staat bekend als een anti-oestrogeen, maar gedraagt zich anders in de lever en botten dan in de borst. De redactie analyseerde hoe het medicijn het lipidenprofiel en het botweefsel verandert, waarom het effect afhangt van de menopauze en wat dit betekent voor de gezondheid van het hart en de botten.
Waarom Tamoxifen lipiden en botten beïnvloedt
Tamoxifen is een selectieve modulator van oestrogeenreceptoren. In de borstklier werkt het als een anti-oestrogeen, maar in de lever en het botweefsel vertoont het een gedeeltelijke oestrogene activiteit. Oestrogenen spelen een directe rol bij de uitwisseling van lipoproteïnen en bij het handhaven van het evenwicht tussen botvernietiging en -vorming.
Vandaar het op het eerste gezicht paradoxale resultaat: het medicijn, dat een "anti-oestrogeen" wordt genoemd, gedraagt zich bij postmenopauzale vrouwen in de lever en botten als een zwak oestrogeen. Het verlaagt het niveau van lipoproteïne-cholesterol met lage dichtheid en remt het verlies van botmineraaldichtheid.
Maar het effect hangt af van de hormonale context. Bij vrouwen in de pre-menopauze, waar hun eigen estradiol overvloedig aanwezig is, concurreert tamoxifen ermee en verzwakt het feitelijk de werking ervan. Daarom kan het effect van het medicijn op de botten bij jonge vrouwen het tegenovergestelde zijn.
Het hoofdartikel onderzoekt het lipidenprofiel en het botweefsel afzonderlijk en legt uit hoe deze veranderingen correleren met klinische uitkomsten in de praktijk: cardiovasculaire voorvallen en fracturen.
Effect op lipidenprofiel
Begin jaren negentig toonden Love et al. aan dat tamoxifen het totale en LDL-cholesterol verlaagde bij postmenopauzale vrouwen met borstkanker. In verschillende onderzoeken lag de mate van LDL-reductie in de orde van tien tot twintig procent.
Wat betreft HDL-cholesterol zijn de gegevens dubbelzinnig: de meeste onderzoeken brachten geen significante veranderingen aan het licht; in sommige gevallen daalde of steeg het lichtjes. De triglyceridenspiegels kunnen daarentegen stijgen, wat een typisch effect is van orale oestrogeenachtige verbindingen die door de lever gaan.
In zeldzame gevallen, voornamelijk bij mensen met hypertriglyceridemie bij baseline, is een scherpe stijging van de triglyceriden beschreven met een risico op acute pancreatitis. De instructies voor het medicijn vermelden hyperlipidemie als mogelijke bijwerkingen.
Het medicijn verlaagt ook het niveau van lipoproteïne(a) en beïnvloedt andere levereiwitten, waaronder het verhogen van het geslachtshormoonbindend globuline (SHBG) en het veranderen van de synthese van stollingsfactoren.
Beschermt het het hart?
Het zou logisch zijn om te verwachten dat het verlagen van LDL de incidentie van hartaanvallen zou verminderen. Grote onderzoeken hebben dit echter niet overtuigend bevestigd. In de NSABP P-1 Prevention Study was de incidentie van ischemische cardiale voorvallen niet significant verschillend tussen de tamoxifen- en de placebogroep.
Dit is deels te wijten aan het feit dat tamoxifen tegelijkertijd het risico op veneuze trombo-embolie en beroerte verhoogt. Gunstige veranderingen in de lipiden vertalen zich niet automatisch in een vermindering van cardiovasculaire gebeurtenissen als andere mechanismen – bloedstolling, triglyceriden en ontstekingen – parallel veranderen.
Meta-analyses en langetermijngegevens uit adjuvante onderzoeken geven een gemengd beeld: sommige analyses wezen op een lichte vermindering van de hartsterfte, andere vonden geen effect. Daarom beschouwen moderne richtlijnen tamoxifen niet als een middel voor cardiovasculaire preventie.
Nog iets belangrijks voor de praktijk: mensen met initiële dyslipidemie, vooral met hoge triglyceriden, op de achtergrond van tamoxifen, moeten hun lipidenprofiel samen met een arts controleren.
| Parameter | Typische richting van veranderingen | Praktische betekenis |
|---|---|---|
| Totaal cholesterol, LDL | â | Gunstige, maar geen bewezen vermindering van hartaanvallen |
| HDL | ≈ / kleine wijzigingen | Klinisch onbelangrijk |
| Triglyceriden | ↑ (mogelijk) | Controle van initiële hypertriglyceridemie |
| Stollingsfactoren | Veranderingen in de richting van een protrombotische toestand | ↑ risico op DVT en PE |
Effect op botweefsel
Bij postmenopauzale vrouwen versnelt een tekort aan oestrogeen de botresorptie. Liefde et al. (1992) toonden in een gerandomiseerd onderzoek aan dat tamoxifen bij dergelijke patiënten de mineraaldichtheid van de lumbale wervelkolom behield in vergelijking met placebo, waar de dichtheid afnam.
Powles et al. (1996) vergeleken de effecten van het medicijn bij pre- en postmenopauzale vrouwen. In de postmenopauzale periode nam de botmineraaldichtheid op tamoxifen toe, terwijl deze in de premenopauzale periode afnam. Dit resultaat illustreert goed de afhankelijkheid van SERM-werking van de hormonale achtergrond.
Met betrekking tot fracturen werden minder heup-, wervelkolom- en radiusfracturen waargenomen in de tamoxifengroep in het NSABP P-1-onderzoek, hoewel de statistische significantie voor individuele uitkomsten beperkt was. Het medicijn is niet geregistreerd voor de behandeling of preventie van osteoporose; daar bestaat een andere SERM voor, raloxifene.
Het is nuttig om tamoxifen te vergelijken met aromataseremmers, die, door de oestrogeenspiegels sterk te verlagen, het botverlies versnellen. Dat is de reden waarom artsen bij het overstappen van tamoxifen naar aromataseremmers de densitometrie bijzonder zorgvuldig controleren.
- Postmenopauze: behoud of lichte toename van de mineraaldichtheid.
- Premenopauze: een mogelijke afname van de mineraaldichtheid.
- Mannen: er zijn weinig gegevens, er zijn geen eenduidige conclusies.
Wat dit in de praktijk betekent
Bij patiënten die tamoxifen krijgen voor oncologische indicaties, maken lipiden- en boteffecten deel uit van het algemene veiligheidsprofiel. Voor jonge vrouwen kan de arts aanbevelen om de mineraaldichtheid te controleren, en voor patiënten met dyslipidemie een regelmatig lipidenprofiel.
De basismaatregelen blijven hetzelfde als zonder het medicijn: voldoende inname van calcium en vitamine D, kracht- en schokbelasting, stoppen met roken, gewichtsbeheersing en een dieet dat beperkt is in snelle koolhydraten en verzadigde vetten.
Bij mannen die tamoxifen off-label gebruiken, zijn lipidenveranderingen moeilijk te interpreteren: andere stoffen die de HDL aanzienlijk verlagen, zoals anabole steroïden, werken vaak tegelijkertijd. Daarom mag het afzonderlijke "beschermende" effect van tamoxifen op lipiden in een dergelijke situatie niet worden overschat.
Eventuele wijzigingen in de analyses moeten door de arts worden beoordeeld in de context van het gehele ziektebeeld, en niet aan de hand van een afzonderlijke indicator.
Redactionele conclusies
Bij postmenopauzale vrouwen verlaagt tamoxifen het totale cholesterol en LDL, kan het de triglyceriden verhogen en blijft de botmineraaldichtheid over het algemeen behouden.
In de premenopauze kan het boteffect omgekeerd zijn, en verbeteringen in het lipidenprofiel hebben zich in grote onderzoeken niet vertaald in een bewezen vermindering van cardiovasculaire voorvallen.
Deze effecten zijn een gevolg van de weefselselectieve, deels oestrogene werking van het medicijn en mogen alleen worden geëvalueerd binnen de grenzen van medisch toezicht.
We raden ook onze artikelen aan over het werkingsmechanisme van tamoxifen, de bijwerkingen en analyses van het lipidenprofiel.
Lijst met gebruikte literatuur
- Love RR, Mazess RB, Barden HS, et al. Effects of tamoxifen on bone mineral density in postmenopausal women with breast cancer. N Engl J Med. 1992;326(13):852â856.
- Love RR, Wiebe DA, Newcomb PA, et al. Effects of tamoxifen on cardiovascular risk factors in postmenopausal women. Ann Intern Med. 1991;115(11):860â864.
- Powles TJ, Hickish T, Kanis JA, et al. Effect of tamoxifen on bone mineral density measured by dual-energy x-ray absorptiometry in healthy premenopausal and postmenopausal women. J Clin Oncol. 1996;14(1):78â84.
- Fisher B, Costantino JP, Wickerham DL, et al. Tamoxifen for prevention of breast cancer: report of the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project P-1 Study. J Natl Cancer Inst. 1998;90(18):1371â1388.
- Jordan VC. Tamoxifen: a most unlikely pioneering medicine. Nat Rev Drug Discov. 2003;2(3):205â213.
- U.S. Food and Drug Administration. Tamoxifen citrate tablets: prescribing information.
