De wetenschappelijke basis voor nebivolol is anders opgebouwd dan die van ‘klassieke’ bètablokkers. Het beschikt niet over tientallen grote sterfteonderzoeken zoals metoprolol of bisoprolol, maar er is wel een cruciaal SENIORS-onderzoek bij oudere patiënten met hartfalen en talloze artikelen waarin wordt gekeken naar de specifieke vasculaire effecten ervan. De redactie heeft geanalyseerd wat betrouwbaar is bewezen en wat op het niveau van prospectieve observaties blijft.
Onderzoek naar bètablokkers evalueren
In de cardiologie worden twee soorten bewijs onderscheiden. De eerste is de impact op ‘harde’ eindpunten: sterfte, hartaanvallen, beroertes, ziekenhuisopnames. Dergelijke onderzoeken vereisen duizenden deelnemers en jaren van observatie. De tweede is het effect op surrogaatindicatoren: druk, pols, endotheliale functie, lipiden, glucose. Ze zijn eenvoudiger en sneller, maar bieden niet altijd echte voordelen.
Bètablokkers als klasse hebben een heterogene wetenschappelijke basis. Bij hartfalen met verminderde ejectiefractie is in grote onderzoeken aangetoond dat verschillende geneesmiddelen – bisoprolol, Carvedilol en metoprololsuccinaat – de mortaliteit verminderen. Bij ongecompliceerde hypertensie hebben meta-analyses aangetoond dat oudere bètablokkers, vooral atenolol, enigszins inferieur zijn aan andere klassen van beroertepreventie.
Nebivolol kwam later in dit beeld terecht. De registratie ervan in Europa vond plaats in de jaren negentig, in de VS keurde de FDA het medicijn eind 2007 goed voor de behandeling van hypertensie. De meeste onderzoeken hebben betrekking op hypertensie en hartfalen.
Daarom is het bij het evalueren van nebivolol belangrijk om te vragen of het op zichzelf bewezen voordelen heeft, en niet alleen 'als bètablokker in het algemeen', en of het onderzoek daadwerkelijke gebeurtenissen heeft gemeten, en niet alleen bloeddrukcijfers.
SENIORS: hartfalen bij ouderen
SENIORS (Flather et al., 2005) is een centraal onderzoek naar nebivolol met harde eindpunten. Er waren 2.128 patiënten van 70 jaar of ouder met hartfalen, bevestigd door ziekenhuisopname of een verminderde ejectiefractie. Het bijzondere was dat het onderzoek patiënten omvatte met een ejectiefractie van meer dan 35%.
Deelnemers werden gerandomiseerd naar nebivolol getitreerd naar een doeldosis van 10 mg per dag of placebo. De gemiddelde observatieduur bedroeg ongeveer 21 maanden. Het primaire eindpunt was overlijden door welke oorzaak dan ook of ziekenhuisopname om cardiovasculaire redenen.
Resultaat: Het primaire eindpunt trad op bij 31,1% van de patiënten in de nebivololgroep versus 35,3% in de placebogroep (relatieve risicoreductie van ongeveer 14%). Afzonderlijk daalde de sterfte door alle oorzaken niet statistisch significant. Uit een subanalyse (van Veldhuisen et al., 2009) bleek dat het effect bij patiënten met een verminderde en behouden ejectiefractie vergelijkbaar was, hoewel het onderzoek niet voldoende power had voor definitieve conclusies in subgroepen.
Op basis van deze gegevens werd nebivolol opgenomen in de lijst van bètablokkers met bewezen voordeel bij hartfalen in de ESC (2021) richtlijnen, samen met bisoprolol, Carvedilol en metoprololsuccinaat. Tegelijkertijd is de wetenschappelijke basis hiervoor bescheidener dan voor de andere drie geneesmiddelen, waarvoor een vermindering van de sterfte is aangetoond.
Onderzoek naar hypertensie
De registratie van nebivolol voor de behandeling van hypertensie was gebaseerd op placebogecontroleerde onderzoeken die enkele maanden duurden. Ze vertoonden een dosisafhankelijke verlaging van de systolische en diastolische bloeddruk bij een eenmaal daagse dosering, waarbij het percentage stopzettingen vanwege bijwerkingen dicht bij dat van placebo lag.
In vergelijkende onderzoeken met andere antihypertensiva – andere bètablokkers, ACE-remmers, sartanen, calciumantagonisten – verlaagde nebivolol de bloeddruk ongeveer even effectief. Sommige onderzoeken wezen op een betere verdraagbaarheid vergeleken met oudere bètablokkers, waaronder minder vermoeidheid.
Een vaste combinatie van nebivolol en valsartan werd ook onderzocht (Giles et al., 2014): het verlaagde de bloeddruk meer dan elk van beide componenten afzonderlijk, met een aanvaardbare verdraagbaarheid.
| Onderzoeksgebied | Gegevenstype | Conclusie |
|---|---|---|
| Hartfalen (SENIORS) | Grote RCT met harde eindpunten | Vermindering van het gecombineerde eindpunt overlijden of ziekenhuisopname |
| Hypertensie | RCT met surrogaateindpunt (bloeddruk) | Effectieve bloeddrukdaling, goede verdraagbaarheid |
| Endotheliale functie | Kleine mechanistische studies | Verbetering van NO-afhankelijke vasodilatatie |
| Erectiele functie | Kleine vergelijkende RCT's | Voordelen ten opzichte van metoprolol |
| Preventie van beroerte en hartaanval bij hypertensie | Er zijn geen grote RCT's | Niet afzonderlijk bewezen voor nebivolol |
Belangrijk voorbehoud: er zijn geen onderzoeken die afzonderlijk zouden bewijzen dat nebivolol bij patiënten met ongecompliceerde hypertensie de frequentie van beroertes of hartaanvallen vermindert. Conclusies over een dergelijk voordeel worden getrokken naar analogie met de klasse en juist door het feit van drukvermindering.
Endotheel, erectiele functie en metabolisme
Het interessantste deel van het onderzoek naar nebivolol betreft de NO-afhankelijke effecten ervan. Mechanistische onderzoeken samengevat in reviews door Münzel en Gori (2009) en Ignarro (2008) hebben aangetoond dat het medicijn de endotheelafhankelijke vasodilatatie verbetert, oxidatieve stress in de vaatwand vermindert en de arteriële stijfheid vermindert.
Erectiestoornissen zijn een veel voorkomende reden voor mannen om bètablokkers te weigeren. In het MR NOED-onderzoek (Brixius et al., 2007) hadden hypertensieve mannen die met nebivolol werden behandeld een betere erectiele functie dan mannen die met metoprolol werden behandeld. Deze resultaten komen overeen met een mechanisme, maar de steekproeven in dergelijke onderzoeken waren klein.
Het metabolische profiel lijkt ook gunstig: in tegenstelling tot atenolol en metoprolol had nebivolol in onderzoeken over het algemeen neutrale effecten op de insulinegevoeligheid, glucose en lipiden. Voor patiënten met het metabool syndroom of diabetes kan dit een argument zijn om voor het medicijn te kiezen.
Geen van deze surrogaatuitkomsten heeft zich echter tot nu toe vertaald in een bewezen vermindering van cardiovasculaire voorvallen. Dit is een typische situatie voor geneesmiddelen met "pleiotrope" effecten: mechanistisch overtuigend, klinisch nog niet bevestigd.
Hiaten in de bewijsbasis
Samenvattend belicht de redactie een aantal vragen waarop onderzoek naar nebivolol nog geen antwoord heeft opgeleverd:
- of nebivolol de sterfte bij hartfalen even overtuigend vermindert als bisoprolol of Carvedilol;
- of het een voordeel heeft ten opzichte van andere klassen geneesmiddelen bij de preventie van beroerte bij hypertensie;
- of verbeteringen in de endotheelfunctie zich vertalen in een lager risico op atherosclerose;
- hoe het medicijn de werkcapaciteit van jonge lichamelijk actieve mensen beïnvloedt – er zijn maar weinig van dergelijke onderzoeken.
Vooral het laatste gat is belangrijk voor ons publiek. Bijna alle onderzoeken naar nebivolol werden uitgevoerd bij patiënten van middelbare en oudere leeftijd. Extrapolatie naar jonge atleten, vooral degenen die dopingmedicijnen gebruiken, heeft geen wetenschappelijke basis.
Er zijn geen onderzoeken die aantonen dat nebivolol cardiomyopathie of andere hartschade veroorzaakt door anabole steroïden voorkomt. Een recensie van de Endocrine Society (Pope et al., 2014) beschrijft deze laesies, maar biedt er geen farmacologische ‘bescherming’ tegen.
Nebivolol is dus een medicijn met bewezen effectiviteit in bepaalde klinische situaties, maar geen universele "cardioprotector".
Redactionele conclusies
Het sterkste bewijs voor nebivolol is het SENIORS-onderzoek, waarin het het risico op overlijden of cardiovasculaire ziekenhuisopname verminderde bij oudere patiënten met hartfalen.
Bij hypertensie verlaagt het medicijn effectief de druk en wordt het goed verdragen. Mechanistische en kleine klinische onderzoeken bevestigen de gunstige effecten ervan op het endotheel, de erectiele functie en het metabolisme.
Tegelijkertijd is de impact op solide eindpunten bij hypertensie niet afzonderlijk bewezen, en zijn er vrijwel geen gegevens over jonge atleten.
Wij raden u aan ook onze artikelen te lezen over het werkingsmechanisme van nebivolol, wat klinische onderzoeken naar telmisartan aantonen en de mythen rond nebivolol.
Lijst met gebruikte literatuur
- Flather MD, Shibata MC, Coats AJ, et al. Randomized trial to determine the effect of nebivolol on mortality and cardiovascular hospital admission in elderly patients with heart failure (SENIORS). Eur Heart J. 2005;26(3):215â225.
- van Veldhuisen DJ, Cohen-Solal A, Böhm M, et al. Beta-blockade with nebivolol in elderly heart failure patients with impaired and preserved left ventricular ejection fraction: data from SENIORS. J Am Coll Cardiol. 2009;53(23):2150â2158.
- McDonagh TA, Metra M, Adamo M, et al. 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur Heart J. 2021;42(36):3599â3726.
- Münzel T, Gori T. Nebivolol: the somewhat-different beta-adrenergic receptor blocker. J Am Coll Cardiol. 2009;54(16):1491â1499.
- Ignarro LJ. Different pharmacological properties of two enantiomers in a unique beta-blocker, nebivolol. Cardiovasc Ther. 2008;26(2):115â134.
- Brixius K, Middeke M, Lichtenthal A, et al. Nitric oxide, erectile dysfunction and beta-blocker treatment (MR NOED study): benefit of nebivolol versus metoprolol in hypertensive men. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2007;34(4):327â331.
- Giles TD, Weber MA, Basile J, et al. Efficacy and safety of nebivolol and valsartan as fixed-dose combination in hypertension: a randomised, multicentre study. Lancet. 2014;383(9932):1889â1898.
- Pope HG Jr, Wood RI, Rogol A, et al. Adverse health consequences of performance-enhancing drugs: an Endocrine Society scientific statement. Endocr Rev. 2014;35(3):341â375.
