Onder de argumenten vóór SARM's wordt vaak de stelling gehoord dat ze de lever niet raken, in tegenstelling tot tabletsteroïden. Voor LGD-3303 wordt dit proefschrift bijzonder graag herhaald, hoewel er geen gegevens bestaan over het effect ervan op de menselijke lever. De redactie analyseerde wat er bekend is over de hepatotoxiciteit van SARM's als klasse, hoe artsen door geneesmiddelen veroorzaakte leverschade herkennen en welke tests echt iets aantonen.
Wat is er precies bekend over LGD-3303
Gepubliceerde onderzoeken naar LGD-3303 zijn beperkt tot farmacologische experimenten bij ratten waarbij de effecten op spieren, botten en androgeengevoelige organen werden geëvalueerd (Vajda et al., 2009). Gedetailleerde toxicologische gegevens, in het bijzonder met betrekking tot de lever, zijn niet beschikbaar in open bronnen. Er zijn geen klinische onderzoeken naar leverenzymen bij mensen.
Dit betekent dat elke claim over “leverveiligheid” geen bron heeft. Het gebrek aan meldingen van leverschade specifiek door LGD-3303 kan worden verklaard door het feit dat weinig mensen de stof gebruiken en dat de samenstelling van producten zelden in een laboratorium wordt getest.
Daarom vertrouwt het hoofdartikel, net als in ander materiaal over onbewezen verbindingen, op gegevens uit de SARM-klasse in het algemeen en de algemene principes van de hepatologie. Deze aanpak geeft geen exact antwoord, maar geeft wel de mogelijkheid om realistische risico’s in kaart te brengen.
Het is ook de moeite waard om te onthouden: de lever is het belangrijkste metabolismeorgaan van de meeste orale geneesmiddelen. Zelfs zonder specifieke toxiciteit passeert een molecuul bij de eerste passage de lever, en voor veel stoffen zijn idiosyncratische reacties, dat wil zeggen onvoorspelbare reacties bij individuen, mogelijk.
Hoe medicijnen en supplementen de lever beschadigen
Door geneesmiddelen geïnduceerde leverschade (DILI) is onderverdeeld in twee hoofdtypen. Directe toxische schade is afhankelijk van de dosis en wordt verwacht – een klassiek voorbeeld – bij een overdosis paracetamol. Idiosyncratische laesies zijn zeldzaam, slecht voorspeld en komen slechts bij een subgroep van mensen voor, vaak als gevolg van immuun- of genetische kenmerken.
Afhankelijk van de aard van laboratoriumveranderingen wordt onderscheid gemaakt tussen het hepatocellulaire type (voornamelijk ALT-verhogingen), het cholestatische (voornamelijk alkalische fosfatase en bilirubine) en het gemengde type. Voor classificatie wordt de coëfficiënt R gebruikt: de verhouding van de toename van ALT en alkalische fosfatase, elk uitgedrukt in veelvouden van de bovengrens van de norm.
Androgenen, waaronder anabole steroïden, worden klassiek geassocieerd met cholestatische schade: de galstroom wordt verstoord, iemand voelt jeuk, geelzucht verschijnt en de urine wordt donkerder. Bilirubine kan erg hoog zijn, terwijl ALT licht verhoogd is.
Artsen gebruiken de RUCAM-schaal om het oorzakelijk verband tussen een middel en leverschade te beoordelen. Er wordt rekening gehouden met het tijdstip waarop de symptomen optreden, de dynamiek na het stoppen, de uitsluiting van andere oorzaken (virale hepatitis, alcohol, auto-immuunziekten) en het bekende profiel van de stof. Dit is de analyse die wordt gebruikt door de auteurs van publicaties over SARM.
Klinische gevallen van leverschade door SARM
De afgelopen jaren hebben medische tijdschriften een aantal casusrapporten verzameld van DILI bij mensen waarbij gebruik werd gemaakt van producten die als SARM's zijn gelabeld. Flores, Chitturi en Walker (2020) beschreven patiënten met leverschade na het nuttigen van dergelijke producten en merkten de overwegend cholestatische aard van de veranderingen op.
Een recensie door Mohideen et al (2023) vatte de gepubliceerde gevallen samen en noemde SARM een “nieuw hepatotoxine”. Tot de typische symptomen behoren geelzucht, jeuk, een significante toename van bilirubine; de meeste patiënten verbeterden na het stoppen van het gebruik, maar het herstel kon weken of maanden duren. Het LiverTox Handbook van de Amerikaanse National Institutes of Health heeft ook een apart gedeelte over SARM's.
Een belangrijke beperking van deze publicaties is dat de samenstelling van de door de patiënten gebruikte producten meestal niet in het laboratorium werd bevestigd en dat veel mensen verschillende stoffen combineerden. Daarom is het niet altijd mogelijk om te zeggen welk molecuul de schade heeft veroorzaakt. Deze beperking vermindert het risico voor de consument echter niet; integendeel, zij weerspiegelt de werkelijke situatie op de markt.
De redactie heeft geen gepubliceerde gevallen gevonden waarin LGD-3303 is geïdentificeerd als de oorzaak van DILI. Maar gezien de gegeven gegevens kan dit niet als een teken van veiligheid worden beschouwd.
SARM's en 17-alfa-gealkyleerde steroïden: wat is het verschil
Orale anabole steroïden zoals methandienone of oxandrolon hebben een methylgroep op de 17-alfa-positie, die hen beschermt tegen snelle afbraak in de lever. Het is deze wijziging die in verband wordt gebracht met cholestase, peliose van de lever en levertumoren die in de literatuur worden beschreven (Pope et al., 2014).
SARM's hebben geen steroïdekern en zijn niet 17-alfa-gealkyleerd. De populaire stelling over hun ‘zachtheid’ is hierop gebaseerd. De afwezigheid van één bekende oorzaak van toxiciteit sluit echter andere mechanismen niet uit, wat wordt bevestigd door klinische gevallen.
| Kenmerken | 17-alfa-gealkyleerde steroïden | SARM (klasse) | LGD-3303 |
|---|---|---|---|
| Structuur | Steroïde | Niet-steroïde | Niet-steroïde |
| Bekend type laesie | Cholestase, peliose, tumoren | Overwegend cholestatische DILI | Niet onderzocht |
| Gegevensbron | Decennia aan klinische waarnemingen | Casusreeksen en overzichtsartikelen | Uitsluitend preklinisch onderzoek |
| Effect op SHBG en HDL | Duidelijke afname | Daling in onderzoek | Niet onderzocht |
De conclusie uit de vergelijking is eenvoudig: SARM's zijn geen “leverveilig” alternatief voor orale steroïden. Hun hepatotoxiciteitsprofiel is simpelweg veel minder goed bestudeerd.
Levertesten: wat ze laten zien en waar de valkuilen zijn
De basisbeoordeling van de leveraandoening omvat verschillende indicatoren. Het is nuttig om de inhoud ervan te kennen om de resultaten correct te begrijpen en geen overhaaste conclusies te trekken.
- ALT en AST zijn enzymen die in het bloed vrijkomen wanneer levercellen beschadigd zijn;
- alkalische fosfatase en GGT — markers van galafvoerstoornis;
- bilirubine (totaal en direct) is een indicator van de galfunctie en verantwoordelijk voor geelzucht;
- albumine en MVN zijn indicatoren van de synthetische functie van de lever, die veranderen bij ernstige schade.
Een belangrijke valkuil voor mensen die sporten: AST en ALT zitten niet alleen in de lever, maar ook in de spieren. Intensieve krachttraining kan het niveau ervan bij gezonde mensen verhogen, zoals blijkt uit Pettersson et al. (2008). Daarom kan de arts bovendien creatinekinase en HGT evalueren, en de analyse moet na enkele dagen zonder zware training worden uitgevoerd.
Normale levertesten in een bepaald stadium garanderen geen veiligheid in de toekomst, omdat idiosyncratische reacties op elk moment kunnen optreden. Eventuele tekenen van geelzucht, jeuk, donkere urine of lichtgekleurde ontlasting vereisen onmiddellijke medische aandacht.
We raden u aan ook "LGD-3303-bijwerkingen", "Effecten van LGD-3303 op lipidenprofiel en hart" en "Fake LGD-3303: wat laboratoriumtests van marktproducten laten zien" te lezen.
Redactionele conclusies
Er zijn geen specifieke gegevens over de hepatotoxiciteit van LGD-3303 bij openbaar beschikbare dieren of bij mensen. Beweringen over de veiligheid voor de lever hebben geen wetenschappelijke basis.
Voor de SARM-klasse zijn gevallen beschreven van door geneesmiddelen veroorzaakte, voornamelijk cholestatische leverschade, waarvoor soms ziekenhuisopname en langdurig herstel nodig waren.
Het ontbreken van 17-alfa-alkylering maakt SARM's niet veilig voor de lever. De redactie adviseert dat elk niet-getest oraal androgeen als een potentieel hepatotoxine moet worden beschouwd.
Lijst met gebruikte literatuur
- Flores JE, Chitturi S, Walker S. Drug-induced liver injury by selective androgen receptor modulators. Hepatol Commun. 2020;4(3):450â452.
- Mohideen H, Hussain H, Dahiya DS, Wehbe H. Selective androgen receptor modulators: an emerging liver toxin. J Clin Transl Hepatol. 2023;11(1):188â196.
- LiverTox: Clinical and Research Information on Drug-Induced Liver Injury. Bethesda (MD): National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases; 2012â. РоздÑл «Selective Androgen Receptor Modulators».
- Pope HG Jr, Wood RI, Rogol A, et al. Adverse health consequences of performance-enhancing drugs: an Endocrine Society scientific statement. Endocr Rev. 2014;35(3):341â375.
- Pettersson J, Hindorf U, Persson P, et al. Muscular exercise can cause highly pathological liver function tests in healthy men. Br J Clin Pharmacol. 2008;65(2):253â259.
- Vajda EG, Hogue A, Griffiths KN, et al. Combination treatment with a selective androgen receptor modulator (SARM) and a bisphosphonate has additive effects in osteopenic female rats. J Bone Miner Res. 2009;24(2):231â240.
- Vignali JD, Pak KC, Beverley HR, et al. Systematic review of safety of selective androgen receptor modulators in healthy adults: implications for recreational users. J Xenobiot. 2023;13(2):218â236.
